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癌癥免疫療法新進展“新燃料”——微生物群！ 近日，發表在Nature Reviews Cancer雜志上的一篇綜述文章再次將微生物群與癌癥治療聯系起來。作者們回顧了微生物群調節化療、放療以及免疫治療的重要研究進展。他們認為，在癌癥和其它疾病中靶向微生物群可能會成為精準醫療和個性化醫療的下一個前沿方向之一。
 3月17日，美國NIH的兩位科學家在Nature Reviews Cancer雜志上在線發表了一篇題為“Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy”的綜述文章。作者們回顧了微生物群調節化療、放療以及免疫治療的重要研究進展，討論了參與癌癥治療調節的微生物種類、作用機制，以及通過靶向微生物群提高抗癌功效的可能性。
微生物群由共生細菌和生活在宿主上皮屏障上的其它微生物組成，影響著大量的生理功能，包括維持屏障的內穩態，調節新陳代謝、造血作用、炎癥、免疫力等。微生物群也參與了癌癥的發生、進展和轉移。近期，不斷積累的研究表明，微生物群，尤其是腸道微生物群能夠調節機體對癌癥療法的響應以及對毒副作用的敏感性。
1引言
微生物群的構成由宿主遺傳學、出生方式、生活方式、發病率以及抗生素使用等因素決定。人類微生物群是細菌和其它微生物（古生菌、真菌、原生動物、各類病毒）的集合。這些微生物群對宿主的健康和生存非常重要。無菌動物的很多生理系統在功能上是不成熟的，包括先天免疫；它們極易被病原體感染。局部微生物群影響著它們的“居住地”——上皮屏障的功能，調節著上皮屏障的免疫力。除此之外，微生物群還能產生系統性的影響（圖1）。
  （圖1）
正文
該文章正文部分，作者們主要通過以下三個模塊，討論了微生物群作為癌癥療法調節劑的大量研究進展。
1# 化療與微生物群（Chemotherapy and microbiota）
大多數形式的化療是通過靶向癌細胞中DNA的完整性以及細胞分裂發揮抗腫瘤活性。這種療法不是特異性的，它的使用往往伴隨著嚴重的毒性。該部分內容中，作者們從藥物代謝（圖2）、療效、毒性3方面總結了微生物群對化療的影響。
 （圖2）
2# 放療與微生物群（Radiotherapy and microbiota）
該部分內容主要從響應和毒性（圖4）兩方面，分析了微生物群對放療的影響。
3# 免疫療法與微生物群（Immunotherapy and microbiota）
近，免疫療法在多種癌癥中表現出了其治療潛力。在部分轉移性黑色素瘤和肺癌患者中，這類療法次獲得了持久的完全響應。然而，目前，癌癥免疫療法的療效在不同的患者以及不同的癌癥類型中存在著很大差異。近階段，一些新的研究表明，腸道微生物群具有調節免疫療法響應的潛能，這為通過靶向微生物群來改善免疫療法的療效帶來了可能。
在這部分內容中，作者們介紹了微生物群對過繼T細胞轉移療法、免疫檢查點抑制劑等免疫療法的影響。以下小編摘取部分內容：
 （圖4）
過繼T細胞轉移療法
篇關于腸道微生物調節免疫療法抗癌作用的論文于2007年發表在The Journal of Clinical Investigation雜志上（論文題目：Microbial translocation augments the function of adoptively transferred self/tumor-specific CD8+ T cells via TLR4 signaling）。研究人員觀察到，全身放療誘導腸道微生物群移動到腸系膜淋巴結中后，轉移T細胞在腫瘤中的增殖以及它們的抗腫瘤活性增強了。研究還證實，微生物群“易位”的發生與TLR4信號有關（圖4）。
免疫檢查點抑制劑
近，有兩項研究報道了腸道微生物群對抗CTLA-4和抗PD-L1療法的調節作用。2015年，發表在Science雜志上題為“Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy”的研究證明，共生的雙歧桿菌促進了抗腫瘤免疫力以及抗PD-L1療法的療效。另一項研究也于2015年發表在Science雜志上（論文題目：Anticancer immunotherapy by CTLA 4 blockade relies on the gut microbiota）。
3回顧
去年2篇綜述強調微生物對免疫療法的重要性
小編注意到，這已經不是科學家們次強調微生物在免疫療法中的作用。去年6月，發表在Immunity雜志上題為“Resistance Mechanisms to Immune-Checkpoint Blockade in Cancer: Tumor-Intrinsic and -Extrinsic Factors”的綜述中，作者們討論了免疫系統與宿主微生物群之間的互相關系能夠決定癌癥治療響應的新證據，并提出了一個概念，即在使用免疫檢查點阻斷療法之前或治療期間調節腸道微生物可優化治療效果。
 Immune-Checkpoint Blockade Mobilizes the Gut Microbiota to Promote Anti-tumor Immune Responses
文章強調了腸道微生物組對成功的癌癥免疫療法的重要性，分析了腸道微生物組對免疫檢查點阻斷療法的影響，并稱它們可能與免疫療法引發的胃腸道毒性相關，未來有望能夠通過進一步研究解決這一問題（上圖）。
這一文章在結論中表示，近幾年，科學家們通過將免疫檢查點阻斷療法與各種輔助療法結合，以期改善其持久性、療效等屬性。盡管通常毒性也會隨之增加，但其中有很多途徑成功了。值得注意的是，操縱腸道微生物相關的成果極為引人注目。作者們認為，飲食、益生菌或選擇性抗生素的管理以及oncomicrobiotics或其產物的補充應該被考慮為一種組合策略，用以支持腸道免疫力，刺激有效的抗癌免疫監視。
同年11月，Cancer Research雜志發表了另一篇題為“Metabolite and Microbiome Interplay in Cancer Immunotherapy”的綜述文章，強調了微生物組和代謝組在免疫調節中的積極作用。作者們希望能夠推動癌癥免疫療法領域的蓬勃發展。
4結論
靶向微生物群，下一個前沿方向
Nature新發表的這篇綜述在結論中表示，一旦確定了每一種臨床狀況所對應的有利的微生物群組成，如何修改患者的微生物群將是下一步挑戰。腸道微生物群的彈性（resilience）、穩定性以及它對生理、病理以及環境變化的響應性使得我們能夠利用微生物組的組成作為一種生物標志物、一種診斷工具或者一種治療靶標。
盡管通過靶向微生物組實現治療干預這一研究領域還處在初始階段，但一些途徑已經證明了其可能性。舉例來說，有研究表明，患者可以通過重新移植修改后的微生物群對抗具有抗生素耐藥性的病原體。我們的終目標是，發現一種細菌或者一個微生物組合，既能夠降低系統毒性，也能夠促進抗癌療法。作者們認為，在癌癥和其它疾病中靶向微生物群可能會成為精準醫療和個性化醫療的下一個前沿方向之一。
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